池天, PhD教授 研究员 博士生导师

对人类基因，我们熟知其序列但鲜知其功能，“知人知面不知心”，这严重妨碍了疾病机制的阐明和药物靶点的研发。21世纪生物医学的重要任务是解码人类基因组这部神秘天书，并精准操纵基因的表达和功能。工欲善其事，必先利其器。因此，我们长期关注技术革新，研发了一系列基因解码、操纵技术，包括条件性点突变[1]、可逆打靶[2]和碱基编辑[3–5]，并将其用于科学发现[1,6,7]。目前聚焦以下新课题：

1．iMAP[8]。我们通过融合Cre和 Cas 这两大体系，八年一剑，成功研发了高通量体内原位基因解码策略iMAP（inducibleMosaic Animal for Perturbation），为破解上上述天书提供了强大武器。iMAP的核心是一种新型转基因小鼠, 在药物的诱导下，可表达上百gRNA、从而敲除上百基因,但每个细胞只表达一个gRNA、敲除一个基因，从而转化为嵌合体动物，它可用于普查上百靶基因在全身各种细胞的功能，也能衍生出上百传统的单基因敲除品系，从而大大降低后者的制备成本。 上科大在积极拓展iMAP相关研究，包括帮助发起“扰动图谱计划”（Perturb-Atlas Initiative）, 即联合国际科学家，利用iMAP，在单细胞水平揭示2万个蛋白编码基因敲除（扰动）后分别对全身500多种细胞的影响，从而使基因“知人知面也知心”；这个图谱必将成为生物医学研究史上的一个重要里程碑。上科大还在推动生物科技公司(iMAP  Biotech 曼谱生物)的成立，并拟结合上科大临床医学中心，实现研究成果的产业化。 

2．肿瘤免疫疗法[9]。这种疗法利用分子药物刺激机体抗瘤免疫，或直接输入人工改造的医疗免疫细胞（如CAR-T、CAR-NK）杀灭肿瘤，它对某些肿瘤展现了划时代的特效，因此为无数患者点燃了希望，但对多数病人至今疗效甚微。如何改进免疫疗法以发挥其巨大潜力，是生物医学的热点问题。免疫细胞的功能，受正、负调控因子的双重调控。改善免疫疗法的一个重要策略是利用分子药物阻断负调因子，或通过基因编辑敲除医疗细胞的负调基因，以强化免疫功能。但目前对负调基因所知甚少，这构成了一个亟待突破的瓶颈。我们在利用iMAP，于荷瘤鼠多种免疫细胞中，挖掘两类靶点：其一是优质负调基因，敲除后可优化医疗免疫细胞；第二类靶点则已有FDA批准的分子药物，可“老药新用”，从而跳出新药研发之漫长、昂贵、痛苦的历程。