杨贝, PhD助理教授 研究员 博士生导师

现阶段我们实验室主要针对一系列高风险传染性疾病以及遗传性疾病开展分子病理机制方向的探索，以期鉴定出针对这些疾病的新型治疗靶点和治疗方法。在前期机制性研究的基础上，我们还将通过开展合作，将所揭示的分子机制应用于疫苗设计、小分子或多肽类抑制剂开发、保护性抗体筛选与评价以及基因治疗等不同方面。以下是我们近期的一些代表性科研成果：

1、3C蛋白是肠道病毒属（Enterovirus）病毒药物开发的热点之一。通过综合运用氢氘交换质谱和X射线晶体学技术，我们发现3C蛋白除具有传统的蛋白酶功能以外还在该属病毒的基因组复制过程中发挥了关键调控作用。我们的工作不仅证明了3C蛋白的这一新功能是独立于其蛋白酶活性之外的又一可靶向功能，同时也鉴定出了相应的、独立于其酶活性中心之外的全新可靶向位点，可望用于指导后续的抗病毒药物研发工作（Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 2020）。目前，我们正在针对这一新可靶位点开展小分子先导化合物的筛选与验证工作。

2、我们系统总结了6种（截至2018年）人冠状病毒HR1基序的共性与不同（Acta Crystallogr. D, 2018）。进一步通过开展合作研究，我们不仅证明了人冠状病毒刺突蛋白的HR1基序是一个重要且保守的广谱药物作用靶点，并且与合作者共同开发出了一种广谱抗冠状病毒抑制肽。该抑制肽作为HR2基序的模拟物，以HR1基序为靶点，在动物实验中对多种人冠状病毒的感染表现出较好的抑制效果（Sci. Adv., 2019）。在上述工作的基础上，我们继续描绘了a属冠状病毒刺突蛋白的抗原图谱，揭示了不同属的人冠状病毒的刺突蛋白之间在抗原特性上的共性与差异，为开发广谱冠状病毒疫苗提供了理论信息（Commun. Biol., 2022）。

3、通过对基因编辑工具蛋白进行结构指导的工程改造，我们参与创建了多种精准高效的CRISPR碱基编辑（Base editing）系统（Cell Res., 2017; Nat. Biotechnol., 2018a; Nat. Biotechnol., 2018b; Cell Rep., 2020；Nat. Cell Biol., 2022）。我们当前正致力于将这些新型基因编辑技术应用于一些高风险传染性疾病以及遗传性疾病的治疗。